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CXCR4:G蛋白耦聯受體(GPCR)家族,再出腫瘤免疫治療新藥!

日期:2022-02-28 10:17:51

2022年1月18日,趨化因子受體CXCR4拮抗劑Motixafortide,進行了新藥上市申請前(pre-NDA)會議,藥物開發公司BioLineRx表示,計劃今年上半年遞交NDA。目前,CXCR4拮抗劑已有多款在研,按研究進度,Motixafortide有望率先獲批,成為繼普樂沙福(Plerixafor)之后獲批的第二款CXCR4拮抗劑,用于乳腺癌治療。

人體中,不同趨化因子受體-配體軸的相互作用構成了復雜的趨化因子調控網絡,對自身免疫和癌癥等疾病方面有著重要影響。近年來,隨著對趨化因子受體結構和機制的深入理解,更多趨化因子受體相關抗體類藥物也步入臨床。CXCR4作為具有代表性的G蛋白耦聯受體(GPCR)一員,在介導腫瘤定向遷移、侵襲和轉移中發揮著重要的作用,多項CXCR4開發藥物在臨床治療中表現出巨大的潛力,這些藥物將為腫瘤免疫治療開辟一條新的途徑。

什么是CXCR4?

趨化因子受體(C X C chemokine receptor 4,CXCR4)是一個具有7次跨膜結構的G蛋白耦聯受體(G Protein-Coupled Receptor,GPCR),由352個氨基酸組成,其編碼基因位于染色體2q21 [1-2]。CXCR4作為GPCR家族中的一員,GPCR的超家族群已經被證明是許多藥物的藥理作用靶點(點擊查看GPCR抗體藥物研究進展大盤點)。CXCR4在體內大部分組織和器官上都有表達,包括骨髓、臍血和動員的外周血來源的細胞表面,以及多種非造血干細胞表面表達。近年來研究發現,腫瘤細胞轉移到特定器官是不同器官通過趨化作用吸引特定類型腫瘤細胞歸巢的結果。在眾多的趨化因子受體中,CXCR4在許多腫瘤中都存在表達增強。目前的研究表明,與趨化因子受體CXCR4相關的癌癥超過23種,它還能促進血管生成,細胞的轉移、生長或生存 [3]。此外,還參與HIV病毒感染 [4]。這些生物學功能決定了CXCR4靶向藥可用于腫瘤、造血干細胞動員、HIV等疾病的治療。

CXCR4的配體

趨化因子CXCL12(又稱SDF-1,基質細胞衍生因子1)是CXCR4的唯一配體,屬于CXC趨化因子家族成員,分子量約為8 kD。CXCL12包含α和β兩個異構體,由骨髓基質細胞及其他相關的間皮細胞和上皮細胞分泌 [5]。CXCR4作為CXCL12行使功能的唯一跨膜受體,組成的CXCR4/CXCL12軸參與諸多生物學過程,包括①腫瘤的轉移、增殖、黏附以及血管新生多種機制;②介導造血干細胞的動員與歸巢,與趨化干細胞靶向受損組織、擴大旁分泌和促進血管新生有關;③調節成熟B細胞、漿細胞、中性粒細胞、單核細胞、T細胞和樹突狀細胞的運動,與機體的免疫功能有著密切的關系 [3, 6]。因此,CXCR4通過結合CXCL12,在介導免疫及炎癥反應、調控造血、誘導血管生成、腫瘤侵襲轉移等多種生理和病理過程中發揮重要作用。

CXCR4的調節機制

CXCR4與其配體CXCL12特異性結合,可激活下游一系列細胞內信號轉導通路和效應分子,進而調節細胞存活、增殖、遷移和粘附等生物學行為。如圖1,在腫瘤中,CXCR4-CXCL12參與激活多種促癌調節機制,從而促進腫瘤增殖、抑制癌細胞凋亡、促進轉移,包括RAS-MAPK-MEK1/2 [7]、ERK1/2 [8]PI3K-AKT [9]NF-kB [10]等信號通路。

以PI3K-AKT為例子,有研究發現,在胃癌細胞中,CXCL12-CXCR4生物軸激活PI3K/Akt途徑得以促進腫瘤細胞的生長、浸潤及轉移,其機制具體如下:高表達的CXCL12-CXCR4軸可使PI3Kγ活化,通過與磷脂酰肌醇3-激酶γ(phos-photidylionsitol 3-kinasseγ,PI3Kγ)的調節亞基相結合,進而激活 PI3Kγ的下游的信號分子,如核因子κB(nuclear factor κB,NF-κB)、蛋白激酶 B(protein kinase B,PKB),細胞外調節蛋白激酶1/2(extracellular regulated protein kinase1/2,ERK1/2)和有絲分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)等的表達 [11, 12]

CXCR4/CXCL12在腫瘤細胞中的信號通路

圖1. CXCR4/CXCL12在腫瘤細胞中的信號通路

CXCR4在腫瘤等疾病中的作用

CXCR4作為腫瘤細胞表達最為普遍的趨化因子受體,與多種腫瘤的發展和轉移有關,包括乳腺癌 [13]、卵巢癌 [14]、肺癌 [15]、結腸直腸癌 [16]、原發性腦腫瘤(如膠質瘤)[17]、胰腺癌 [18]、前列腺癌 [19]、多發性骨髓瘤(MM) [20]、急性髓系白血病(AML) [21]、慢性淋巴細胞白血病(CLL) [22]、非霍奇金淋巴瘤(NHL) [23]等等。

在血液腫瘤方面,CXCR4與多種血液腫瘤疾病具有無可爭議的臨床相關性。首個CXCR4拮抗劑普樂沙福(Plerixafor)于2008年在歐美獲批,2018年引進國內。目前,Plerixafor可聯合G-CSF用于接受自體造血干細胞移植(ASCT)的NHL和MM患者造血干細胞動員。多項CXCR4靶向抑制劑也正在展開研究,一種抗CXCR4抗體ulocuplumab(BMS-936564)的Ib/II期試驗(NCT01359657)證實,阻斷CXCR4-CXCL12與來那度胺和地塞米松聯合治療復發性或難治性骨髓瘤患者,具有較高的應答率。此外,人源化CXCR4抗體PF-06747143在包括NHL、AML和MM在內的多種血液腫瘤模型中顯示出強烈的抗腫瘤作用。

在實體瘤方面,CXCR4抑制劑也被證明具有重要的抗癌潛力。有幾項臨床試驗正在評估CXCR4抑制劑對膠質瘤患者的臨床益處。另外,一項I/II期試驗(NCT01977677)研究表明,普樂沙福Plerixafor抑制CXCL4介導的血管生成,增強了放射治療的效果;一種CXCR4肽拮抗劑(LY2510924)在各種實體瘤和轉移性乳腺癌臨床前模型中顯示出抗腫瘤活性。

CXCR4不僅在腫瘤中扮演關鍵角色,還與一些免疫疾病(比如,系統性紅斑狼瘡 [24]、風濕性相關疾病 [25]等等),遺傳性疾病WHIM綜合征 [26],以及病毒疾病HIV [27]有密切關系。另有報道指出,CXCR4在胚胎發育過程中,介導受損視神經的軸突再生,或為視覺治療提供新策略 [28]。因此,靶向CXCR4將為多種疾病的藥物開發帶來新辦法,尤其在血液腫瘤以及實體瘤的免疫治療方面。

CXCR4的臨床應用前景

目前,以CXCR4為靶向的研究正在進行中或已經相當成熟。除了FDA批準的CXCR4抑制劑Plerixafor,普樂沙福,用于血液惡性腫瘤。近年來,伴隨著對CXCR4功能機制的進一步認識,已經探索出了多種CXCR4靶向抑制劑(如下表),例如,國內已獲批臨床的Motixafortide,目前處于臨床III期,用于治療局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌;同樣處于臨床III期階段的Mavorixafor,作用造血干細胞動員用于多發性骨髓瘤患者自體骨髓移植,計劃于今年上半年遞交NDA,有望成為全球第二款CXCR4靶向藥。相信很快,針對CXCR4受體的治療方法,將為癌癥等多種疾病的療法提供新的突破。

藥物名稱 最高研發狀態 公司 作用機制 治療領域/適應癥
Plerixafor(普樂沙福) 2008年,FDA批準上市
2018年,NMPA批準上市
美國健贊公司;Genzyme Europe Bv;Magenta Therapeutics Inc;賽諾菲 CXCR4拮抗劑 多發性骨髓瘤;非霍奇金淋巴瘤;造血干細胞移植;淋巴瘤;骨髓增生異常綜合征急性淋巴細胞白血病急性髓細胞樣白血病;霍奇金病慢性淋巴細胞白血病;慢性髓細胞白血病;腦停;神經母細胞瘤;尤因肉瘤:器官移植排斥;胃臟疾病
Mavorixafor 臨床三期 上海和置生物醫藥科技有限公:Abbisko Therapeutics CoLtd;Mayne Pharma Inc;X4 Pharmaceuticals CXCR4拮抗劑 WHIM綜合征;三陰性乳腺腫瘤:腎細胞癌;中性粒細胞減少;華氏巨球蛋白血癥黑色素瘤;HIV感染
Balixafortide 臨床三期 Polyphor Ltd CXCR4拮抗劑 乳腺德;多發性骨髓瘤;骨髓增生性疾病;骨髓增生異常綜合征;急性淋巴細胞白血病;急性髓細胞樣白血病;慢性淋巴細胞白血病;慢性隨細胞白血病
NRP-2945 臨床二期 Neuren Pharmaceuticals CXCR4調節劑 癲癇
[68Ga]Pentixafor 臨床二期 PentixaPharm GmbH;The University Of lowa CXCR4拮抗劑 中樞神經系統腫瘤;神經內分泌瘤:診斷劑
PTX-9908 臨床二期 北京邁康斯德醫藥技術有限公司;Pertinax Therapeutics;泰宗生物科技股份有限公司 CXCR4調節劑 肝癌;肝細胞癌
MSX-122 臨床二期 Altiris Therapeutics:Que Oncology CXCR4拮抗劑 血管舒縮癥;熱潮紅:實體
Ulocuplumab 臨床二期 百時美施貴寶 CXCR4拮抗劑 小細胞肺癌;胰腺癌;多發性骨瘤;急性髓細胞樣白血病:白血病實體瘤;淋巴細胞白血病;濾泡中心淋巴宿:慢性淋巴細胞白血病
Motixafortide 臨床二期 Biolinerx Ltd;F.Hoffmann-La Roche Ag CXCR4拮抗劑 非小細胞肺癌;食道癌:胰腺癌;骨隨增生異常綜合征:再生障礙性貧血;急性細胞樣白血病;多發性骨隨瘤
JVS-100 臨床二期 Cleveland Clinic;Juventas Therapeutics;Sironrx Therapeutics 白細胞刺激劑;CXCR4刺激劑;基因轉移;細胞凋亡抑制劑;血管生成誘導劑 缺血;外周動脈疾病;心臟衰竭
LY-2510924 臨床二期 禮來制藥 CXCR4拮抗劑 腎細胞癌小細胞肺癌;實體瘤
AD-214 臨床一期 AdaltaLtd;Addpharma Inc CXCR4拮抗劑 間質性肺疾病;胃食管反流病
CXCR4 modified anti-BCMA CAR T celltherapy (SichuanUniversity) 臨床一期 四川大學 Anti-BCMA(抗BCMA) 多發性骨髓瘤
Anti-CD4CART-celltherapy (University ofPennsylvania) 臨床一期 賓夕法尼亞大學 CD4調節劑 HIV感染
GMI-1359 臨床一期 Glycomimetics Inc CXCR4拮抗劑 乳腺癌;轉移性乳腺癌
MLB-1707 臨床申請 主流源生物科技(上海)有限公司 CXCR4抗劑 三陰性乳腺腫瘤
MLB-010 臨床前 主流源生物科技(上海)有限公司 CXCR4拮抗劑 腫瘤
MLB-014 臨床前 主流源生物科技(上海)有限公司 CXCR4拮抗劑 白血病
MLB-1807 臨床前 主流源生物科技(上海)有限公司 CXCR4拮抗劑 腫瘤
X4P-002 臨床前 X4 Pharmaceuticals CXCR4拮抗劑 膠質母細胞瘤
GP-01CR11 臨床前 GPCR Therapeutics USA Inc CXCR4拮抗劑 腫瘤
GP-01CR21 臨床前 GPCR Therapeutics USA Inc CXCR4拮抗劑 腫瘤

數據來自:藥渡

為鼎力協助各藥企針對CXCR4在腫瘤、造血干細胞動員、HIV、自身免疫性等疾病在臨床中的研究,CUSABIO推出CXCR4活性蛋白產品(Code: CSB-MP006254HU(F1),助力您在CXCR4機制方面的研究或其潛在臨床價值的探索。

Recombinant Human C-X-C chemokine receptor type 4 (CXCR4)-VLPs (Active)

High Specificity Validated by Western Blot (WB)

CSB-MP006254HU(F1) is detected by Mouse anti-6*His monoclonal antibody.

Excellent Bioactivity Validated by Functional ELISA

Immobilized Human CXCR4 at 10 μg/ml can bind Anti-CXCR4 recombinant antibody (CSB-RA006254MA01HU), the EC50 is 101.7-253.6 ng/mL.

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